Un nouveau candidat-médicament ralentit la progression de l’adrénoleucodystrophie

La plupart des maladies neurodégénératives rares souffrent de l’absence de traitements efficaces. C’est le cas de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ou X-ALD), une affection héréditaire qui touche six à huit naissances sur 100 000. Elle se caractérise par l’accumulation excessive d’acides gras à très longues chaînes dans les tissus du corps, notamment au niveau du cerveau, de la moelle épinière et des glandes surrénales.

Quand ils atteignent l’âge adulte, ces patients présentent une dégénérescence de la moelle épinière. En conséquence, ils manifestent souvent une adrénomyéloneuropathie (AMN) à l’origine de symptômes chroniques handicapants, en particulier une raideur à la marche et des troubles de l’équilibre qui augmentent le risque de chutes. Des troubles urinaires sont fréquemment associés.

La maladie est évolutive, et parce qu’elle est liée à une mutation sur le chromosome sexuel X, ses formes les plus graves touchent surtout les sujets de sexe masculin. On estime qu’un tiers des garçons et plus de la moitié des hommes touchés par l’AMN développent également une inflammation agressive du cerveau, appelée adrénoleucodystrophie cérébrale (cALD), dans laquelle les gaines de myéline qui entourent les prolongements des neurones sont attaquées. Les perturbations de la circulation de l’influx nerveux provoquent un déclin cognitif et moteur rapide, dont l’issue peut être fatale en quelques années.

Le contrôle de l’inflammation apparaît comme une piste à explorer pour ralentir l’évolution de la maladie et atténuer les symptômes, puisqu’aucun traitement pharmacologique n’existe à l’heure actuelle. C’est le chemin emprunté par le professeur Fanny Mochel à l’Institut du Cerveau, en collaboration avec des équipes européennes et américaines.

Dans le cadre d’ADVANCE, une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, les chercheurs ont étudié pendant deux ans 116 patients adultes de sexe masculin présentant les signes cliniques de l’adrénomyéloneuropathie, afin de tester l’efficacité d’un nouveau médicament mis au point par la biotech espagnole Minoryx Therapeutics : la leriglitazone. Capable de pénétrer dans le cerveau, cette molécule, un agoniste PPAR gamma, régule l’expression de gènes qui contribuent à la neuroinflammation et la neurodégénerescence observées dans la progression de la maladie.

À la fin de la phase II/III d’ADVANCE, les chercheurs ont constaté que la prise quotidienne de leriglitazone avait permis de réduire la progression de certains symptômes clés – tels que l’instabilité de la station debout – et surtout de diminuer le risque de voir apparaître la cALD, la forme cérébrale aiguë de la maladie, très redoutée car associée à un décès prématuré. Seuls les patients du groupe placebo ont été affectés par la cALD, suggérant un effet protecteur du médicament.

La prise quotidienne de leriglitazone n’a provoqué que des effets secondaires de sévérité modérée – principalement une prise de poids et des œdèmes superficiels. Ce profil de sécurité est donc susceptible de favoriser l’adhésion au traitement.

L’étude connaît à présent une phase d’extension afin de confirmer la capacité de la molécule à retarder l’évolution de la maladie. Par ailleurs, l’équipe du professeur Fanny Mochel traite désormais dans un cadre compassionnel une dizaine de patients adultes avec cALD, et a observé chez eux une stabilisation, voire une régression des lésions cérébrales.

Compte tenu de ces résultats très encourageants, une demande d’autorisation de mise sur le marché pour la leriglitazone a été déposée auprès de l’Agence Européenne des Médicaments pour le traitement des patients adultes de sexe masculin atteints d’adrénoleucodystrophie liée à l’X.

Le besoin d’un traitement efficace et peu contraignant est pressant : actuellement, seule la greffe de cellules souches hématopoïétiques est susceptible de soigner la cALD. Il s’agit d’une procédure lourde associée à une chimiothérapie ; elle nécessite de trouver un donneur, ce qui peut être difficile : les proches parents peuvent porter l’anomalie génétique présente dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X.

Le défi est aujourd’hui de repérer au plus tôt les patients atteints d’adrénoleucodystrophie et de les suivre tout au long de la vie, notamment via l’imagerie IRM. Le professeur Fanny Mochel coordonne désormais, dans ce but, un réseau de surveillance national au sein du Centre de Référence des leucodystrophies et leucoencéphalopathies basé à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP.

À la suite des résultats de l’étude ADVANCE, la leriglitazone sera évaluée pour d’autres indications dans lesquelles elle est susceptible d’agir sur la neuroinflammation, en particulier d’autres formes de leucodystrophies.

Wolfgang Köhler, Marc Engelen, Florian Eichler, Robin Lachmann, Ali Fatemi, Jacinda Sampson, Ettore Salsano, Josep Gamez, Maria Judit Molnar, Sílvia Pascual, Maria Rovira, Anna Vilà, Guillem Pina, Itziar Martín-Ugarte, Adriana Mantilla, Pilar Pizcueta, Laura Rodríguez-Pascau, Estefania Traver, Anna Vilalta, María Pascual, Marc Martinell, Uwe Meya, Professor Fanny Mochel and the ADVANCE Study Group The Lancet Neurology.